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RECOMENDAÇÕES DA DOSE DO SILDENAFIL (VIAGRA) NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR EM CRIANÇA - (Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension in children) Buck ML

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Pediatric Pharmacotherapy. A Monthly Newsletter for Health Care Professionals from the Childrens´s Medical Center at the University of Virginia. February 2004, Volume 10, Number 2

 

Realizado por Paulo R. Margotto, neonatologista da Unidade de Neonatologia do Hospital das Forças Armadas (HFA/ EMFA/DF) (pmargotto@terra.com.br )

 

www.paulomargotto.com.br

 

             A hipertensão pulmonar, tanto a primária como a resultante de doença cardíaca permanece como uma das doenças da criança mais difícil de tratar. Os vasodilatadores disponíveis atualmente, tais como o óxido nítrico inalado e as infusões venosas de  epoprostenol (prostaciclina) são limitados pelo alto custo. O sildenafil, um vasodilatador desenvolvido para o tratamento da disfunção eréctil, tem sido usado por vários investigadores como uma alternativa terapêutica para dilatar a vasculatura pulmonar. Tem a vantagem do uso oral, menor custo em relação a outros vasodilatadores pulmonares e tem poucos efeitos adversos.

 

MECANISMO DE AÇÃO

 

            O sildenafil é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). A PDE5 é encontrada em altas concentrações nos pulmões. A inibição da PDE5 aumenta os efeitos vasodilatadores do óxido nítrico na hipertensão pulmonar pela prevenção da degradação do monofosfato de guanosina cícilica (cGMP), que promove o relaxamento da musculatura lisa vascular e assim, aumenta o fluxo sangüíneo. Nos modelos animais, o sildenafil tem produzido uma relativa redução seletiva da pressão da artéria pulmonar sem efeitos adversos hemodinâmicos. A inibição da PDE5 pelo sildenafil pode também aumentar a atividade antiagregatória plaquetária do óxido nítrico e inibir a formação de trombo.

 

USO NA HIPERTENSÃO PULMONAR

 

            Em 1999, Atz e Wessel descreveram  três casos nos quais o sildenafil oral foi usado para diminuir os efeitos da rápida suspensão do óxido nítrico. Os três pacientes (RN a crianças de 4 meses de idade) estavam recebendo óxido nítrico para a hipertensão pulmonar após reparo cirúrgico de doença cardíaca congênita. Na época da descontinuação do óxido nítrico, os pacientes receberam 1 a 1,1mg dose de sildenafil via tubo nasogástrico. Em dois destes pacientes, as concentrações circulantes de cGMP aumentaram significativamente após a administração do sildenafil. Ambos pacientes foram retirados do óxido nítrico sem dificuldades. A resposta foi menos dramática no terceiro caso (neste paciente houve uma deficiente absorção da droga). Baseado nos seus resultados iniciais, os autores concluíram que o sildenafil foi efetivo no aumento dos estoques intracelular e circulante de cGMP e pode ser benéfico na prevenção da rápida depleção do cGMP, evitando a hipertensão pulmonar de rebote seguindo a suspensão do óxido nítrico.

            No ano seguinte, Abrams, Schulze-Neik e Magee relataram o uso crônico do sildenafil em uma criança com 4 anos de idade com hipertensão pulmonar primária. A dose oral do sildenafil foi de 2mg/Kg cada 6 horas, após uma deficiente resposta ao uso endovenoso de prostaciclina. A saturação de oxigênio aumentava 10%  60 a 90 minutos após cada dose. Os autores aumentaram a freqüência da dose, passando para cada 4 horas com melhora continuada do estado clínico. Tanto a prostaciclina como a administração de oxigênio foram suspensos. O seguimento 3 meses mais tarde evidenciou melhora contínua na tolerância aos exercícios e sem efeitos adversos.

            Em 2002, Atz e cl publicaram outro estudo descrevendo o uso do sildenafil em combinação com o óxido nítrico em uma criança de 9 meses de idade com crises repetidas de hipertensão pulmonar após  colocação de válvula mitral. O sildenafil foi administrado na dose de 0,3mg/Kg a través do tubo nasogástrico a cada 4 horas. A administração do sildenafil permitiu um  gradual desmame do óxido nítrico, sendo descontinuado no dia 15. A pressão média da artéria pulmonar permaneceu aproximadamente 60 a 70% da pressão sangüínea sistêmica durante o tratamento. O sildenafil foi suspenso no 22o dia do pós-operatório sem a ocorrência de hipertensão pulmonar de rebote e sem efeitos adversos.

            Em julho-agosto de 2002, Kothari e Duggal publicaram no Indian Heart Journal uma série de 14 pacientes entre 5 e 30 anos de idade que receberam sildenafil oral como terapia crônica para o tratamento de hipertensão pulmonar. Nove pacientes tinham hipertensão pulmonar primária e os restantes 5 tinham hipertensão pulmonar após reparo de defeito cardíaco congênito. Todos recebiam tratamento padrão quando o sildenafil foi iniciado. A dose média foi de 87,5mg/dia em criança abaixo de 30 Kg e 150mg/dia nos pacientes mais pesados. No seguimento (média de 7,3+-2,4 meses) houve melhora estatisticamente significativa na classe funcional da  New York Heart Association e do teste de 6 minutos andando. A pressão ventricular sistólica direita caiu de 112,40+-45,21 para 101,86+-47,86 mmHg. Melhora clínica foi relatada em todos os pacientes, mesmo naqueles com alterações marginais na pressão da artéria pulmonar.

Carrol e Dhillon relataram mais 3 casos de pacientes pediátrico. Dois destes pacientes (1 a 2 anos de idade) tinham hipertensão pulmonar primária e um RN teve hipertensão pulmonar após a correção cirúrgica da transposição das grandes  artérias. A dose de sildenafil usada foi de 0,5 a 1mg/Kg cada 6 horas, chegando ao final com 2mg/Kg cada 6 horas. Dois dos pacientes mostraram resposta positiva inicial, enquanto um paciente não teve alteração na pressão da artéria pulmonar. Nenhuma das crianças apresentou efeitos adversos. Como nos casos anteriores, os autores sugeriram que o sildenafil deve ser considerado uma opção para as crianças com hipertensão pulmonar que requer uma longa terapia.

Erickson e cl, do Toronto´s Hospital for Sick Children recentemente publicaram um resumo descrevendo o uso oral de silfdenafil em 16 crianças com hipertensão pulmonar. A idade dos pacientes variou entre 3 dias a 18 anos, com a média de idade de 6 anos. As doses de sildenafil variaram de 0,25 a 0,5mg/Kg. Onze pacientes foram tratados por um período curto de tempo após a administração do óxido nítrico. Em 6 pacientes, a  respostas hemodinâmica ao sildenafil foi avaliada durante a cateterização cardíaca. A pressão da artéria pulmonar diminuiu de 50+-8 para 38+-12mmHg. A resistência vascular pulmonar diminuiu de 10,5+-4,9 para 7,6+-4,6 Wood Units*m2. A pressão arterial sistêmica, a resistência vascular sistêmica e o indexe cardíaco permaneceram inalterados. Os autores relataram melhora  mantida em 3 de 5 pacientes que receberam terapia com sildenafil por longo tempo,  sendo administrado 4 vezes ao dia.

Schulze-Neick e cl, em 2003, conduziram outro estudo do sildenafil durante a cateterização em 24 pacientes. Doze dos pacientes estudados (idades entre 0,2 a 15,7 anos), tiveram aumento da pressão da artéria pulmonar associado com doenças cardíacas não corrigidas. As outras 12 crianças foram estudas imediatamente após o retorno da cirurgia cardíaca (idade entre 1 e 7 meses). Os efeitos do óxido nítrico inalado foram comparados com a infusão de sildenafil (aproximadamente 1mg/Kg durante a cateterização ou 0,25mg/Kg no pós-operatório). Os autores relataram que o sildenafil produziu maior redução na resistência vascular pulmonar em relação ao óxido nítrico e potencializou o aumento do cGMP produzido pelo óxido nítrico. Embora o sildenafil foi bem tolerado por todos, um aumento do shunt intrapulmonar foi observado e os autores consideram este achado um desvantagem do uso do sildenafil no período pós-operatório imediato.

Há vários estudos em adulto utilizando o sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar primaria em adultos. Recentemente Ghofrani e cl usaram o sildenafil em 14 adultos com hipertensão pulmonar refratária a terapia convencional  (a dose usada de sildenafil foi de 25 a 50mg 3 vezes ao dia) em conjunto com iloprost inalado, um análogo da prostasciclina, por 9 a 12 meses. A distância média basal de 6 minutos andando foi de 217+-31m. O tratamento melhorou a distancia para 346+-26m.  O benefício foi mantido acima de 12 meses. Variáveis hemodinâmicas e a classe funcional da New York Heart Association   também melhoraram.

 

FARMACOCINÉTICA

 

A farmacocinética do sildenafil não tem sido muito bem estudada em crianças. Nos adultos, o sildenafil é rapidamente absorvido após  a administração oral com uma biodisponibilidade de aproximadamente 40%. A máxima concentração ocorre 0,5 a 2 horas após a dose  oral. A administração com alimentos com alto teor de gordura diminui a absorção e reduz a concentração plasmática máxima em 30%. O sildenafil tem alta taxa de ligação com as proteínas (96%) e é largamente distribuído no corpo. É metabolizado via  sistema enzimático citocromo P450 hepático, primariamente pelo citocromoP3A4 e em menor grau pelo citocormoP2C9. Um metabólito ativo é formado através da N-dismetilação. A vida média de eliminação do sildenafil é aproximadamente 4 horas em adultos. A eliminação é reduzida em pacientes com moderada à severa disfunção hepática ou renal.

 

INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS

 

Devido à habilidade do sildenafil em inibir a atividade enzimática do   citocromo P3A4, esta droga não deve ser administrada com antifúngicos azoles, claritromicina, eritromicina e inibidores da protease, como o indinavir, ritonavir e saquinavir. A administração com a cimetidina,  um inibidor enzimático não específico, aumenta as concentrações plasmáticas do sildenafil em aproximadamente 50%. A rifampicina, um indutor do citocromo P3A4, diminui os níveis de sildenafil. A administração concomitante com outros agentes antihipertensivos, incluindo nitratos, agentes bloqueadores alfa e bloqueadores de canais de cálcio tais como a amlodipine e nifedipine, pode resultar em hipotensão excessiva.

 

 

 

 

EFEITOS ADVERSOS

 

            Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de cabeça (16% nos ensaios clínicos com adultos), rubor (10%), congestão nasal (4%), diarréia ou infecção no tato urinário (3%) e rash (2%). Uma pequena redução na pressão sangüínea  tem sido relatada nos ensaios clínicos. Em 11% dos pacientes tem sido relatada visão anormal, tipicamente uma alteração moderada e transitória na discriminação da cor. Um aumento da sensibilidade à luz visão borrada também tem sido descritas. Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibição da PDE6 na retina. O sildenafil não tem sido associado com alterações na pressão ocular.

            Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos, como (todos abaixo de 2%): arritmias, trombose cerebral, hipertonia, parestesias, priapismo, dispepsias,  enxaqueca, tremor, fotosensibilidade, colite, vômitos, testes de função hepática anormais, anemia, leucopenia, artrite, gota,  dispnéia e reações alérgicas.

 

RECOMENDAÇÕES DE DOSES

 

            Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil até a presente data, uma dose inicial de 0,25 a 0,5mg/Kg via oral cada 4 a 8 horas é recomendado para os pacientes pediátricos com hipertensão pulmonar. O ajuste da dose deve ser feito segundo a resposta. Embora a dose máxima não tem sido determinada, dose acima de 2mg/Kg/dose de 4/4 horas pode não provê benefícios adicionais. Em adultos com hipertensão pulmonar, o sildenafil é tipicamente iniciado na dose de 25mg cada 6 a 8 horas. Dose acima de 100mg 5 vezes ao dia tem sido usada em adultos com severa doença.

 

NOTA: Na hipertensão pulmonar pós-reparo cirúrgico de cardiopatia congênita tem sido preconizado o sildenafil na dose de  0,5 a 1mg/Kg/dose de 6/6 horas, devendo a dose ser ajustada segundo a resposta.

 

CUSTOS E DISPONIBILIDADE DA DROGA

 

O sildenafil (ViagraR, Pfizer) é disponível em comprimidos de 25, 50 e 100 mg. Um  frasco com 30 comprimidos (25mg) custa 287,68 dólares. Uma preparação líquida para uso oral foi recentemente apresentada em um encontro da American Society of Health-System Pharmacists. Nahata e cl relataram que a suspensão de sildenafil (2,5mg/ml) feita com 1% de metilcelulose e xarope simples (1:1) ou uma misturas 1:1 de OralSweetR e OralPlusR foram estáveis por um mês a temperatura ambiente ou sob refrigeração.

 

RESUMO

O sildenafil parece ser uma alternativa as terapias tradicionais para a hipertensão pulmonar. A disponibilidade do uso oral e dos efeitos adversos relativamente leves torna o sildenafil uma droga de opção para as crianças que requerem uma terapia por longo tempo. No entanto, mais estudos são necessários para o desenvolvimento de ótima dose e o estabelecimento da eficácia a longo prazo.

 

NOTA: Dr. Paulo R. Margotto

 

1) Bentlin e cl publicaram recentemente no J Pediatr (Rio J) 2005; 81:175-8 (Sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar após cirurgia cardíaca)  um caso de um recém-nascido com hipertensão pulmonar pós-cirurgia cardíaca que respondeu ao sildenafil na dose de 0,5mg/Kg/dose de 6/6 horas via oral. O recém-nascido foi submetido à cirurgia de Blalock na primeira semana de vida com o diagnóstico de dupla via de saída do ventrículo direito, hipoplasia pulmonar e comunicação interventricular subaórtica. No pós-operatório evoluiu com hipertensão pulmonar e hipoxemia persistente não responsiva ao óxido nítrico, porém com melhora da oxigenação após a infusão endovenosa contínua de prostaglandina E1. Depois de várias tentativas malsucedidas de retirada da prostaglandina E1, optou-se pela introdução do sildenafil via oral. Houve queda da resistência vascular pulmonar. Com conseqüente melhora da oxigenação e, 48 horas após, foi possível suspender a infusão de prostaglandina E1. Assim, os autores consideraram que o sildenafil pode ser alternativa terapêutica na hipertensão pulmonar, especialmente quando não houver resposta à terapia convencional. Consulte o artigo completo:

 

Bentlin MR, Saito A, De Luca AK, Bossolan G, Bonatto RC, Martins AS, Rugolo LM.

Related Articles, Links

[Sildenafil for pulmonary hypertension treatment after cardiac surgery]
J Pediatr (Rio J). 2005 Mar-Apr;81(2):175-8.
PMID: 15858681

 

2) Consulte a revisão realizada por Margotto PR sobre o Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, disponível em www.paulomargotto.com.br, em Distúrbios Respiratórios. A seguir, o resumo da revisão:

                     Mecanismo de ação do sildenafil

 

NO               ®                     ­  cGMP na musculatura lisa arterial

Fosfodiesterase 5 (PDE5) ó              ¯

       inativa a cGMP                          ativa cGMP proteína quinase

                                                            ¯

      ­                                    abertura dos canais cálcio sensíveis ao potássio

                                                            ¯

inibidores da PDE-5           hiperpolarização da membrana

                                                            ¯

      ¯                                    inibição do influxo de cálcio através dos canais de cálcio tipo-L

                                                            ¯

­cGMP que mantém  ®   relaxamento da musculatura lisa arterial

 

Representação esquemática da ação do óxido nítrico na musculatura lisa arterial, ocasionando o relaxamento da musculatura e a ação dos inibidores da fosfodiesterase 5. Shekerdemian LS, Ravn HB, et al. Intravenous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonatal pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165:1098-1102

 

USO DO SILDENAFIL (ViagraR) NA HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO

Paulo R. Margotto*

 

RESUMO

Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar o uso do sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase 5 com maior seletividade para o leito vascular pulmonar, no manuseio da hipertensão pulmonar do recém-nascido.

 

Fontes de dados: foi realizada uma pesquisa bibliográfica no MEDLINE referente ao uso dos inibidores da fosfodiesterase isoladamente ou em combinação com o óxido nítrico inalatório na hipertensão primária e hipertensão pulmonar seguindo a cirurgia cardíaca em adultos e crianças maiores, assim como  estudos em modelo de hipertensão pulmonar neonatal.

 

Síntese dos dados: Não há estudo clínico publicado indicando o uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido.  Estudos em  modelos animais de hipertensão pulmonar neonatal  com doença parenquimatosa evidenciaram  que o uso isolado do sildenafil é melhor do que o seu uso associado ao óxido nítrico inalatório.   Neste caso, a redireção do fluxo sanguíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo óxido nítrico inalatório para regiões não ventiladas aumentou o shunt intrapulmonar, exarcebando a hipoxemia arterial). Os efeitos colaterais, particularmente na circulação ocular, com potenciais riscos de lesão retinal, devem ser levados em consideração.

 

Conclusões: Ensaios controlados e randomizados são necessários para determinar a segurança, eficácia e o prognóstico a longo prazo do uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Estudos farmacocinéticos são necessários na definição da melhor dose e da via de administração do sildenafil no recém-nascido. Os ensaios clínicos devem avaliar a eficácia do sinergismo do sildenafil com o óxido nítrico inalado na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Deveria também avaliar a melhora da oxigenação, a dose efetiva e a duração do desmame do óxido nítrico inalatório e a incidência do rebote da hipertensão pulmonar. Os inibidores da fosfodiesterase podem vir a prover mais opções no manuseio do recém-nascido com hipertensão pulmonar persistente.

Palavras-chaves: hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, inibidores da fosfodiesterase, sildenafil

 

      *Doutor em Perinatologia (Centro Latinoamericano de Perinatología y Desarrollo Humano, Montevideo, Uruguai,  Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/Distrito Federal

 

 

 

 

THE USE OF SILDENAFIL (ViagraR) IN THE PERSISTENT PULMONARY HYPERTENSION OF THE NEWBORN

 

Paulo R. Margotto

SUMMARY

Objective:  This study evaluates the use of sildenafil, a phosphodiesterase 5 inhibitor with greater selectivity for the pulmonary vascular bed, in the management of pulmonary hypertension of newborn.

 

Data source: A MEDLINE database search was made in relation to the use of phosphodiesterase inhibitors alone or in combination with inhaled nitric oxide in primary hypertension and pulmonary hypertension following heart surgery in adults and older children, as well studies of neonatal pulmonary hypertension in animal models.

 

Data synthesis: There is no published clinical study recommending the use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of newborn infant. Studies of pulmonary hypertension in animals newborn with parenchymal lung disease showed that isolated use of sildenafil is better than its use associated with inhaled nitric oxide. In this case, the redirection of the blood flow from ventilated regions and selectively dilated by the inhaled nitric oxide to non-ventilated regions  increased the intrapulmonary shunt, aggravating the arterial hipoxemia.  Side effects, particularly in the ocular circulation, with potential risk of retinal lesion, must be taken into consideration.

 

Conclusions: Controlled and randomized trials are necessary to determine the safety, efficacy and prognosis of the long term use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of newborn. Pharmacokinetics studies are necessary to define   sildenafil optimal dose and mode of administration in newborn. Clinical trials should evaluate the efficacy of the sildenafil synergism with inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of newborn. It should also evaluate the amelioration of blood oxygen levels, the effective dose and the duration of inhaled nitric oxide weaning and the incidence of rebound pulmonary hypertension.  Phosphodiesterase inhibitors may provide additional options in the management of the newborn with persistent pulmonary hypertension.

Key words: Persistent pulmonary hypertension of newborn, phosphodiesterase inhibitors, sildenafil 

 

3) Consulte a Conferência de Jaques Belik (Canadá) proferida no XVIII Congresso Brasileiro de Perinatologia, São Paulo, 13-16/11/2004: Uso de vasodilatadores no tratamento da síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido. Disponível  em www.paulomargotto.com.br, em Distúrbios Respiratórios.

 

Autor

Dr André Milanezi Lorenzini

Dr André Milanezi Lorenzini

Urologista

Especialização em Urologia no(a) hospital felicio rocho.

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